Pengertian Telomerase dan fungsinya

Telomerase adalah enzim yang bertanggung jawab untuk menjaga panjang telomer dengan menambahkan sekuens berulang yang kaya guanin. Aktivitas telomerase ditunjukkan dalam gamet dan sel punca dan tumor.

Dalam sel somatik manusia, proliferasi sel sangat terbatas dan penuaan mengikuti sekitar 50-70 pembelahan sel. Pada sebagian besar sel tumor, sebaliknya, potensi replikasi tidak terbatas. Peran kunci dalam proses sistem pemeliharaan panjang telomer dengan keterlibatan telomerase masih kurang dipelajari. Tidak diragukan lagi, DNA polimerase tidak mampu sepenuhnya menyalin DNA di ujung kromosom; oleh karena itu, sekitar 50 nukleotida hilang selama setiap siklus sel, yang menghasilkan pemendekan panjang telomer secara bertahap.

Telomer yang sangat pendek menyebabkan penuaan, setelah krisis, dan kematian sel. Namun, dalam sel tumor sistem pemeliharaan panjang telomer diaktifkan. Selain perpanjangan telomer katalitik, fungsi telomerase independen juga dapat terlibat dalam regulasi siklus sel.

Penghambatan fungsi katalitik telomerase dan penghentian pemeliharaan panjang telomer yang dihasilkan akan membantu membatasi potensi replikasi sel tumor. Di sisi lain, pembentukan enzim aktif sementara melalui aktivasi intraselulernya atau karena stimulasi ekspresi komponen telomerase akan menghasilkan aktivasi telomerase dan perpanjangan telomer yang dapat digunakan untuk koreksi perubahan degeneratif.

Struktur telomerase manusia

Komposisi molekuler dari kompleks telomerase manusia ditentukan oleh Scott Cohen dan timnya di Children’s Medical Research Institute (Sydney Australia) dan terdiri dari dua molekul masing-masing dari human transomerase telomerase terbalik (TERT), RNA telomerase manusia (TR atau TERC), dan dyskerin (DKC1).

Gen subunit telomerase, yang meliputi TERT, [14] TERC, [15] DKC1 [16] dan TEP1, terletak pada kromosom yang berbeda. Gen TERT manusia (hTERT) diterjemahkan menjadi protein dari 1132 asam amino. TERT polipeptida terlipat dengan (dan membawa) TERC, RNA non-coding (panjang 451 nukleotida). TERT memiliki struktur ‘mitten’ yang memungkinkannya membungkus kromosom untuk menambahkan pengulangan telomer beruntai tunggal.

TERT adalah reverse transcriptase, yang merupakan kelas enzim yang menciptakan DNA untai tunggal menggunakan RNA untai tunggal sebagai templat.

Protein ini terdiri dari empat domain yang dikonservasi (RNA-Binding Domain (TRBD), jari, telapak tangan dan ibu jari), diorganisasikan ke dalam konfigurasi cincin yang berbagi fitur umum dengan transkriptase balik retroviral, viral RNA polimerase, dan bakteriofag B-family DNA polimerase.

Implikasi klinis

Penuaan

Telomerase mengembalikan potongan-potongan pendek DNA yang dikenal sebagai telomer, yang sebaliknya diperpendek ketika sel membelah melalui mitosis.

Dalam keadaan normal, di mana telomerase tidak ada, jika sel membelah secara rekursif, pada beberapa titik progeni mencapai batas Hayflick mereka, yang diyakini antara 50-70 pembelahan sel. Pada batas sel menjadi tua dan pembelahan sel berhenti. Telomerase memungkinkan setiap keturunan untuk mengganti sedikit DNA yang hilang, memungkinkan garis sel untuk membelah tanpa pernah mencapai batas. Pertumbuhan tanpa batas yang sama ini adalah ciri pertumbuhan kanker.

Penuaan dini

Sindrom penuaan dini termasuk sindrom Werner, Progeria, Ataxia telangiectasia, gangguan seperti Ataxia-telangiectasia, sindrom Bloom, anemia Fanconi, dan sindrom kerusakan Nijmegen dikaitkan dengan telomere pendek. Namun, gen yang telah bermutasi pada penyakit ini semuanya memiliki peran dalam perbaikan kerusakan DNA dan peningkatan kerusakan DNA itu sendiri, dapat menjadi faktor dalam penuaan dini. Peran tambahan dalam menjaga panjang telomer adalah bidang investigasi aktif.

Kanker

Secara in vitro, ketika sel mendekati batas Hayflick, waktu untuk penuaan dapat diperpanjang dengan menonaktifkan protein penekan tumor – p53 dan protein Retinoblastoma (pRb).  Sel-sel yang telah diubah akhirnya mengalami peristiwa yang disebut ” Krisis “ketika sebagian besar sel dalam kultur mati. Terkadang, sel tidak berhenti membelah begitu mencapai krisis. Dalam situasi tertentu, telomer dipersingkat dan integritas kromosom menurun dengan setiap pembelahan sel berikutnya. Ujung kromosom yang terpapar diinterpretasikan sebagai istirahat beruntai ganda (DSB) dalam DNA; kerusakan seperti itu biasanya diperbaiki dengan memasang kembali (religating) ujung yang rusak bersama. Ketika sel melakukan ini karena pemendekan telomer, ujung-ujung kromosom yang berbeda dapat saling menempel. Ini memecahkan masalah kekurangan telomer, tetapi selama pembelahan sel anafase, kromosom yang menyatu secara acak terpisah, menyebabkan banyak mutasi dan kelainan kromosom. Ketika proses ini berlanjut, genom sel menjadi tidak stabil. Akhirnya, baik kerusakan fatal dilakukan pada kromosom sel (membunuhnya melalui apoptosis), atau mutasi tambahan yang mengaktifkan telomerase terjadi.

Obat

Kemampuan untuk mempertahankan telomer fungsional mungkin merupakan salah satu mekanisme yang memungkinkan sel kanker untuk tumbuh secara in vitro selama beberapa dekade. Aktivitas telomerase diperlukan untuk melindungi banyak jenis kanker dan tidak aktif dalam sel somatik, menciptakan kemungkinan bahwa penghambatan telomerase dapat secara selektif menekan pertumbuhan sel kanker dengan efek samping minimal. Jika suatu obat dapat menghambat telomerase dalam sel kanker, telomer generasi yang berurutan akan semakin pendek, membatasi pertumbuhan tumor.

Loading...