Saat pertama kali diperkenalkan pada tahun 2015, kelas baru obat anti-kolesterol — penghambat PCSK9 — menciptakan banyak desas-desus di media, dan bahkan di komunitas kardiologi. Inhibitor PCSK9 pertama yang disetujui FDA—Repatha (evolucumab) dan Praluent (alirocumab)—terbukti sangat efektif dalam mengurangi kolesterol LDL (“kolesterol jahat”), dan banyak ahli optimis bahwa obat ini akan terbukti menjadi alternatif yang bagus. untuk orang yang kesulitan mengonsumsi atau lebih suka tidak mengonsumsi statin.
Sejak saat itu (seperti yang sering terjadi pada obat baru yang sangat dipuji), antusiasme awal ini telah diredam oleh pengalaman, dan dokter telah mengembangkan harapan yang lebih realistis untuk penghambat PCSK9.
Dua uji klinis utama sekarang menunjukkan manfaat definitif untuk Repatha (evolocumab) dan Praluent (alirocumab) dalam mengurangi kejadian kardiovaskular utama. Menanggapi masalah harga, produsen obat juga telah memotong harga obat ini dan memperluas program potongan harga, membuatnya lebih terjangkau.
Bagaimana Cara Kerja Inhibitor PCSK9?
Penghambat PCSK9 adalah antibodi monoklonal yang mengikat dan menghambat enzim pengatur kolesterol yang disebut “proprotein convertase subtilisin/kexin 9” (PCSK9). Dengan mengganggu enzim PCSK9, golongan obat ini dapat sangat mengurangi kadar kolesterol LDL yang bersirkulasi. Cara kerjanya seperti ini:
Permukaan sel hati mengandung reseptor LDL, yang mengikat partikel LDL yang bersirkulasi (yang mengandung kolesterol LDL) dan mengeluarkannya dari darah. Partikel LDL dan reseptor LDL kemudian dipindahkan ke sel hati, di mana partikel LDL dipecah. Reseptor LDL kemudian kembali ke permukaan sel hati, di mana mereka dapat “menangkap” lebih banyak partikel LDL.
PCSK9 adalah protein pengatur yang juga berikatan dengan reseptor LDL di sel hati. Reseptor LDL yang terikat oleh PCSK9 tidak didaur ulang kembali ke permukaan sel, melainkan dipecah di dalam sel.
Oleh karena itu, PCSK9 membatasi kemampuan hati untuk membuang kolesterol LDL dari aliran darah. Dengan menghambat PCSK9, obat baru ini secara efektif meningkatkan kemampuan hati untuk mengeluarkan kolesterol LDL dari sirkulasi, dan menurunkan kadar LDL dalam darah.
Ketika inhibitor PCSK9 ditambahkan ke terapi statin dosis tinggi, kadar kolesterol LDL secara rutin didorong di bawah 50 mg/dL, dan seringkali hingga 25 mg/dL atau kurang.
Inhibitor PCSK9
Ketika protein pengatur PCSK9 ditemukan pada awal tahun 2000-an, para ilmuwan segera menyadari bahwa menghambat protein ini akan menghasilkan penurunan kadar kolesterol LDL secara substansial. Perusahaan obat langsung berlomba untuk mengembangkan penghambat PCSK9.
Sangat mengesankan bahwa upaya terfokus ini begitu cepat mengarah pada pengembangan dan persetujuan inhibitor PCSK9 yang efektif. Kedua obat yang tersedia—Repatha, dikembangkan oleh Amgen, dan Praluent, dikembangkan oleh Sanofi dan Regeneron—adalah antibodi monoklonal. Keuntungan dari antibodi monoklonal adalah ia dirancang untuk memiliki efek hanya pada protein target (PCSK9 dalam kasus ini), dan, secara teoritis, setidaknya, tidak di tempat lain.
Kedua obat yang tersedia harus diberikan dengan injeksi subkutan (seperti terapi insulin), dan diberikan sekali atau dua kali per bulan.
Uji Klinis Dengan Inhibitor PCSK9
Uji klinis awal dilakukan dengan evolucumab (uji coba OSLER) dan dengan alirocumab (uji coba ODYSSEY), yang dirancang untuk menilai keamanan dan tolerabilitas obat baru ini.
Dalam uji coba ini, lebih dari 4.500 pasien yang kadar kolesterolnya terbukti sulit diobati menerima salah satu dari obat ini. Pasien diacak untuk menerima inhibitor PCSK9 bersama dengan obat statin, atau obat statin saja. Perhatikan bahwa tidak ada pasien yang diobati hanya dengan inhibitor PCSK9. Semua peserta studi menerima statin.
Hasil dari semua uji coba ini serupa—kolesterol LDL berkurang pada pasien yang menerima inhibitor PCSK9 sekitar 60%, dibandingkan dengan kelompok kontrol yang diobati dengan statin saja. Uji coba awal ini tidak secara khusus dirancang untuk mengukur peningkatan hasil kardiovaskular, tetapi hasil yang diamati pada orang yang diacak untuk menerima inhibitor PCSK9 tampak menjanjikan.
Pada akhir 2016 studi GLAGOV menunjukkan bahwa, pada 968 orang dengan penyakit arteri koroner (CAD) yang diacak untuk pengobatan dengan evolocumab plus statin atau statin saja, mereka yang menerima evolocumab mengalami (rata-rata) penurunan volume sebesar 1%. plak aterosklerotik mereka — hasil yang cukup menguntungkan.
Uji coba besar pertama yang dirancang untuk mengevaluasi hasil klinis pada inhibitor PCSK9, uji coba FOURIER, diterbitkan pada awal 2017. Studi besar ini mendaftarkan lebih dari 27.000 orang dengan CAD, dan sekali lagi mengacak mereka untuk menerima evolocumab plus statin versus statin saja. Setelah waktu tindak lanjut rata-rata 22 bulan, hasil klinis pada kelompok evolocumab meningkat secara signifikan dari sudut pandang statistik, meskipun hanya sedikit. Secara khusus, risiko serangan jantung berkurang sebesar 1,5%, risiko membutuhkan terapi medis invasif juga sebesar 1,5%, dan risiko stroke sebesar 0,4%. Insiden kematian tidak berkurang secara signifikan. Meskipun kemungkinan besarnya manfaat klinis akan meningkat dengan waktu tindak lanjut yang lebih lama, mendokumentasikan dengan pasti kasus tersebut akan memakan waktu beberapa tahun lagi.
Pada November 2018, hasil uji coba ODYSSEY-OUTCOMES dirilis untuk alirocumab: peneliti akhirnya menemukan bahwa risiko kejadian kardiovaskular berulang lebih rendah di antara mereka yang menerima alirocumab dibandingkan mereka yang menerima plasebo.
Efek Samping Dengan Inhibitor PCSK9
Dalam studi klinis dengan inhibitor PCSK9, mayoritas pasien memiliki setidaknya beberapa efek samping — terutama reaksi kulit di tempat suntikan, tetapi reaksi merugikan juga termasuk nyeri otot (mirip dengan efek samping otot statin) dan masalah neurokognitif (khususnya, amnesia). dan gangguan memori). Dalam penelitian awal, efek samping yang terakhir ini terlihat pada sekitar 1 persen pasien yang diacak menggunakan inhibitor PCSK9.
Insiden masalah kognitif, meski rendah, telah menimbulkan beberapa peringatan. Dalam sub-studi uji coba FOURIER, tidak ada perbedaan signifikan dalam fungsi kognitif antara orang yang menerima evolocumab plus statin, jika dibandingkan dengan orang yang menerima statin saja. Namun, masih ada pertanyaan apakah menurunkan kadar kolesterol ke tingkat yang sangat rendah untuk jangka waktu yang lama dapat meningkatkan risiko penurunan kognitif, obat apa pun yang digunakan untuk melakukannya. Sekali lagi, tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk menangani pertanyaan penting ini dengan lebih baik.
Inhibitor PCSK9 dalam Perspektif
Inhibitor PCSK9 mungkin memang menjadi terobosan besar dalam mengobati kolesterol, dan dalam mengurangi risiko kardiovaskular. Namun, terlepas dari semua antusiasme yang diungkapkan oleh banyak ahli jantung, kita harus menjaga segala sesuatunya dalam perspektif yang benar untuk saat ini.
Pertama , sementara hasil kardiovaskular dengan obat baru ini tampaknya meningkat secara signifikan (dalam studi jangka pendek), besarnya peningkatan sejauh ini tidak terlalu besar. Tindak lanjut jangka panjang akan diperlukan untuk benar-benar melihat seberapa besar manfaat yang dihasilkan obat-obatan ini — dan, khususnya, apakah pada akhirnya akan memberikan manfaat kematian jangka panjang.
Kedua , seperti semua “obat perancang” modern (obat yang dibuat khusus untuk target molekul tertentu), penghambat PCSK9 masih mahal. Penggunaannya, setidaknya pada tahun-tahun awal, hampir pasti akan terbatas pada orang yang berisiko sangat tinggi, dan yang risikonya tidak dapat dikurangi secara substansial dengan statin—seperti orang dengan hiperkolesterolemia familial.
Ketiga , sementara obat ini dibicarakan sebagai pengganti terapi statin, kita harus hati-hati mencatat bahwa uji klinis sampai saat ini telah menggunakannya sebagai tambahan statin, dan bukan statin. Jadi, kami sebenarnya tidak memiliki data klinis untuk memberi tahu kami apakah mereka dapat menjadi pengganti statin yang layak.
Keempat , sementara profil keamanan obat PCSK9 sejauh ini terlihat menjanjikan, masih ada pertanyaan terbuka; khususnya, apakah mendorong kolesterol ke tingkat yang sangat rendah untuk jangka waktu yang lama dapat menjadi setidaknya sebagian kontraproduktif, terutama dalam hal fungsi kognitif.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Inhibitor PCSK9 adalah obat penurun kolesterol golongan baru yang sangat efektif dalam menurunkan kolesterol, setidaknya jika dipasangkan dengan obat statin. Mereka telah terbukti sangat membantu pada orang dengan kolesterol yang sulit diobati, dan dengan uji klinis terbaru, tidak ada lagi ketidakpastian mengenai seberapa baik dan seberapa banyak mereka meningkatkan hasil klinis.
1 Sumber Verywell Health hanya menggunakan sumber berkualitas tinggi, termasuk studi peer-review, untuk mendukung fakta dalam artikel kami. Baca proses editorial kami untuk mempelajari lebih lanjut tentang cara kami memeriksa fakta dan menjaga agar konten kami tetap akurat, andal, dan tepercaya.
- Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, dkk. Alirocumab dan hasil kardiovaskular setelah sindrom koroner akut. Jurnal Kedokteran New England. 2018 November 29;379(22):2097-107. doi:10.1056/NEJMoa1801174
Bacaan Tambahan
- Koren MJ, Sabatine MS, Giugliano RP, dkk. Kemanjuran penurun kolesterol lipoprotein densitas rendah jangka panjang, ketekunan, dan keamanan evolocumab dalam pengobatan hiperkolesterolemia: Hasil hingga 4 tahun dari studi ekstensi OSLER-1 label terbuka . JAMA Cardiol 2017; 2:598. doi:10.1001/jamacardio.2017.0747
- Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, dkk. Efek evolocumab pada perkembangan penyakit koroner pada pasien yang diobati dengan statin: Uji klinis acak GLAGOV. JAMA doi:10.1001/jama.2016.16951
- Robinson JG, Farnier M, Krempf M, dkk. Khasiat dan keamanan alirocumab dalam mengurangi lipid dan kejadian kardiovaskular. N Engl J Med 2015; doi:10.1056/NEJMoa501031
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, dkk. Evolocumab dan hasil klinis pada pasien dengan penyakit kardiovaskular. N Engl J Med 2017; doi:10.1056/NEJMoa1615664
- Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, dkk. Khasiat dan keamanan evolocumab dalam mengurangi lipid dan kejadian kardiovaskular. N Engl J Med 2015; doi:10.1056/NEJMoa1500858
- Batu NJ, Lloyd-Jones DM. Menurunkan kolesterol LDL itu baik, tapi bagaimana dan pada siapa? N Engl J Med 2015; doi:10.1056/NEJM1502192
Oleh Richard N. Fogoros, MD
Richard N. Fogoros, MD, adalah pensiunan profesor kedokteran dan bersertifikat dewan di bidang penyakit dalam, kardiologi klinis, dan elektrofisiologi klinis.
Lihat Proses Editorial Kami Temui Dewan Pakar Medis Kami Bagikan Umpan Balik Apakah halaman ini membantu? Terima kasih atas umpan balik Anda! Apa tanggapan Anda? Lainnya Bermanfaat Laporkan Kesalahan