Beberapa peneliti percaya bahwa hipotesis kaskade amiloid paling baik menjelaskan penyebab penyakit Alzheimer.
Sementara banyak pertanyaan masih belum terjawab, hipotesis kaskade amiloid mengusulkan bahwa akumulasi berlebihan dari peptida yang disebut amiloid-beta adalah peristiwa kunci dalam penyakit Alzheimer: Akumulasi ini memicu serangkaian peristiwa yang mengakibatkan kematian sel-sel otak, dan akhirnya, penyakit Alzheimer.
Andrew Brookes / Getty Images
Apa itu Amiloid-Beta?
Amyloid-beta, juga disebut beta-amiloid, terbentuk dari protein besar yang disebut protein prekursor amiloid (APP). Para peneliti belum mengetahui secara pasti fungsi APP, namun hal tersebut dapat berdampak pada aktivitas sel-sel otak.
Enzim khusus (disebut secretase) memotong protein ini di tempat tertentu, dan salah satu produk dari “pembelahan” ini adalah peptida amiloid-beta.
Peptida amiloid-beta ini menggumpal menjadi apa yang disebut oligomer, dan menurut hipotesis kaskade amiloid, oligomer inilah yang beracun bagi sel otak, menyebabkan masalah kognitif paling awal pada penyakit Alzheimer.
Belakangan, oligomer ini membentuk plak yang merupakan karakteristik penyakit Alzheimer, tetapi oligomerlah—berlawanan dengan plak—yang merupakan agen toksik yang sebenarnya.
Penghancuran Sinaps
Faktanya, penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Science pada 2013 menemukan amiloid-beta mulai menghancurkan sinapsis sebelum menggumpal menjadi plak yang menyebabkan kematian sel saraf.
Dengan menggunakan tikus yang direkayasa secara genetik, para peneliti mengidentifikasi protein baru, yang disebut PirB pada tikus dan LilrB2 pada manusia, menarik gugus amiloid-beta dan memicu serangkaian aktivitas biokimia yang mengakibatkan penghancuran sinapsis.
Tikus tanpa PirB tahan terhadap kerusakan memori dan kehilangan sinaps yang terkait dengan penyakit Alzheimer.
Aktin dan Cofilin
Selain itu, penelitian menunjukkan enzim lain, cofilin, dan interaksinya dengan protein aktin mungkin menjadi kunci untuk memahami penurunan memori pada penyakit Alzheimer.
Aktin adalah protein penyusun yang penting untuk mempertahankan struktur sinaptik. Cofilin memecah aktin.
Ketika amyloid-beta berikatan dengan PirB, aktivitas cofilin meningkat, mengakibatkan penghancuran aktin dan kerusakan sinapsis yang menyebabkan hilangnya memori.
Sasaran Narkoba
Hipotesis amiloid-beta berperan penting dalam pengembangan obat untuk mencegah dan mengobati penyakit Alzheimer. Namun, hingga saat ini, perusahaan farmasi belum banyak berhasil.
Solanezumab
Pada tahun 2016, Eli Lilly menghentikan uji coba obat solanezumab Alzheimer setelah pasien yang meminumnya tidak menunjukkan tanda-tanda perbaikan dibandingkan dengan mereka yang menggunakan plasebo.
Obat, yang dirancang untuk mengurangi pembentukan plak amiloid di otak, dipelajari pada 2.129 pasien yang didiagnosis menderita demensia ringan akibat Alzheimer yang berpartisipasi dalam uji coba EXPEDITION3 multinasional.
Sementara penelitian menunjukkan solanezumab efektif dalam memecah plak amiloid-beta, obat tersebut tidak berdampak pada fungsi kognitif.
Verubecestat
Pada tahun 2017, Merck menghentikan uji coba verubecestat obat Alzheimer, penghambat enzim pemecah protein 1 (BACE) prekursor beta-amiloid.
Dalam sebuah penelitian terhadap 1.958 pasien dengan diagnosis klinis penyakit Alzheimer ringan hingga sedang, obat tersebut ditemukan dapat mengurangi kadar beta-amyloid dalam cairan otak-tulang belakang tetapi tidak memengaruhi memori atau fungsi kognitif.
Uji coba dihentikan lebih awal karena kurangnya kemanjuran dan efek samping, termasuk ruam, jatuh dan cedera, gangguan tidur, ide bunuh diri, penurunan berat badan, dan perubahan warna rambut.
Teori Alternatif
Sementara beberapa bukti yang mendukung hipotesis kaskade amiloid, ada juga sejumlah tantangan terhadapnya. Untuk satu hal, amiloid-beta yang terakumulasi dalam plak terjadi pada penuaan normal serta penyakit Alzheimer.
Selain itu, endapan protein lain yang disebut tau membentuk kusut yang berkorelasi lebih baik dengan masalah kognitif pada penyakit Alzheimer daripada plak.
Akhirnya, ada teori alternatif lain, seperti hipotesis kaskade mitokondria, yang telah diusulkan sebagai penjelasan tentang penyebab penyakit Alzheimer.
3 Sumber Verywell Health hanya menggunakan sumber berkualitas tinggi, termasuk studi peer-review, untuk mendukung fakta dalam artikel kami. Baca proses editorial kami untuk mempelajari lebih lanjut tentang cara kami memeriksa fakta dan menjaga agar konten kami tetap akurat, andal, dan tepercaya.
- Kim T, Vidal GS, Djurisic M, dkk. Human LilrB2 adalah reseptor β-amiloid dan pirB homolog murine-nya mengatur plastisitas sinaptik dalam model Alzheimer. Sains . 2013;341(6152):1399-1404. doi:10.1126/science.1242077
- Honig LS, Vellas B, Woodward M, dkk. Uji Coba Solanezumab untuk Demensia Ringan Akibat Penyakit Alzheimer. N Engl J Med. 2018;378(4):321-330. doi:10.1056/NEJMoa1705971
- Egan MF, Kost J, Tariot PN, dkk. Uji Coba Acak Verubecestat untuk Penyakit Alzheimer Ringan hingga Sedang. N Engl J Med . 2018;378(18):1691-1703. doi:10.1056/NEJMoa1706441
Bacaan Tambahan
- Asosiasi Alzheimer. Beta-amiloid dan hipotesis amiloid.
Oleh Andrew Rosenzweig, MD
Andrew Rosenzweig, MD, MPH, adalah pakar penyakit Alzheimer dan kepala petugas klinis untuk MedOptions.
Lihat Proses Editorial Kami Temui Dewan Pakar Medis Kami Bagikan Umpan Balik Apakah halaman ini membantu? Terima kasih atas umpan balik Anda! Apa tanggapan Anda? Lainnya Bermanfaat Laporkan Kesalahan